A tot el món s’estan produint notícies cridaneres: un escàndol acaba amb un home poderós del cotó de l’Índia, un comerciant d’opi xinès mor d’una sobredosi aparent, esclaten bombes a Estrasburg i Viena, mor un magnat de l’acer nord-americà … Ningú no veu cap connexió entre aquests esdeveniments aparentment aleatoris, excepte el famós detectiu Sherlock Holmes (Robert Downey Jr.), que ha endevinat una xarxa deliberada de mort i destrucció. I en el seu centre, com una aranya especialment sinistra, hi ha el professor James Moriarty (Jared Harris), una ment mestra del crim que uneix la seva capacitat per al mal amb una falta total de consciència. La investigació que fa Holmes del pla de Moriarty es torna més perillosa quan li fa abandonar Londres, al costat de Watson, per dirigir-se a França.