Mig-oest americà, 1967. Larry Gopnik (Michael Stuhlbarg) és un professor de física que veu com de la nit al dia la seva vida comença a esfondrar-se. Larry és un home bo, un marit fidel i afectuós, un bon pare i un professor seriós. Però, de sobte, tot en la seva vida comença a anar malament. La seva dona ho abandona sense explicacions, i l’amant d’ella ho convenç perquè deixi el domicili conjugal pel bé dels nens i es mudi a un motel. De sobte, la carrera de Larry es veu amenaçada per una sèrie d’anònims en els quals se li acusa, de manera vaga, de traïció. A damunt, quan l’amant de la seva dona mor en un accident de cotxe, ella li exigeix que pagui l’enterrament. I per si això fos poc, també haurà de pagar la fiança d’un germà jugador. Malgrat tantes desgràcies, és impossible no riure’s de la mala sort de Larry en un món que potser ens sigui massa familiar.