Dale Denton (Seth Rogen), que treballa lliurant citacions legals, li compra la marihuana a un camell que es diu Saul (James Franco) perquè li ven un nou tipus d’herba anomenat “Pineapple Express”, en honor a un fenomen atmosfèric. Saul vol fer-se amic de Dale, però aquest només està interessat en els negocis. Casualment, Dale és testimoni d’un assassinat comès per una policia corrupta, Carol Butler (Rosie Perez), i pel líder d’una banda, Ted Jones (Gary Cole).