Després de la ruptura d’un acord mil·lenari entre la humanitat i els poders invisibles d’un món fantàstic, l’infern a la Terraestà cada vegada més a prop. Un líder despietat, que es maneja tant al món dels humans com en el de les criatures, decideix trair als seus ancestres, i desperta a un exèrcit imparable de criatures diabòliques. Ara, en aquest moment de debilitat, el gran heroi més dur haurà de combatre contra capdavanter i el seu exèrcit. És vermell, calent i incomprès, és Hellboy (Ron Perlman). Al costat del seu equip habitual de l’Agència d’Investigació i Defensa Paranormal, Liz Sherman (Selma Blair) i l’amfibi Abe Sapien (Doug Jones), i acompanyant aquesta vegada amb el protoplasmàtic i místic Johann Kraus, Hellboy viatjarà entre els dos mons, fent front a les versions corpòries dels éssers invocats des del món de fantasia. Hellboy, que pertany als dos mons, haurà de triar entre la vida que coneix i la desconeguda destinació que li reclama.