Després de la derrota de la seva vell enemic Shredder, les Tortugues s’han distanciat les uneixis de les altres. La seva sensei, la rata Splinter, lluita per a mantenir-los junts i s’inquieta quan estranys successos comencen a fargar-se a Nova York. El magnat de la indústria tecnològica Maximillian J. Winters està aixecant un exèrcit de vells monstres, i només un grup de superninjas podrà detenir-los: Leonardo, Michelangelo, Donatello i Raphael. Amb l’ajuda de les seves vells aliats April O’Neil i Casey Jones, les Tortugues es preparen per a la baralla de les seves vides, ja que han d’enfrontar-se una vegada més al misteriós Foot Clan, que ha posat les seves habilitats ninja al servei de Winters.