La Guerra de Secessió ha acabat, Ulysses S. Grant (Kevin Kline) és el President dels Estats Units i la conquesta de l’Oest està en ple apogeu. No obstant això, on tot hauria de ser prosperitat, sorgeix una força obscura i malèfica que amenaça no només amb deixar el país buit de cervells, sinó amb el segrest del mateix mandatari i la desunió de la nació en múltiples trossos. El responsable d’aquesta barbaritat és l’estrany, genial i diabòlic Dr Asrliss Loveless (Kenneth Branagh), un tolit sense cames entestat a transformar el món. Els agents especials del govern dels Estats Units, James West (Will Smith), un home ple d’encant i enginy, i Artemus Gordon, un mestre de la disfressa i un brillant inventor d’artefactes, són enviats, cadascun pel seu costat, per localitzar el Dr. Loveless, que està conspirant per assassinar el president nord-americà amb l’ajuda d’una espècie de vehicle-arma errant de grandària monstruosa anomenat la Tarántula. West i Gordon uniran els seus esforços per atrapar el malvat comptant amb la intromissió de la bella i misteriosa artista de saló, Rita Escobar (Salma Hayek), la presència complicarà les coses a la parella d’agents especials.